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生技醫藥產業的企業/無形資產評價在收益法計算時，經常使用風險調整淨現值法(Risk-adjusted net present value, rNPV method)計算企業/藥物價值，其中的風險調整係依據評價標的藥物開發位於不同臨床試驗階段，針對其未來現金流量以臨床試驗成功率進行風險調整，目的為充分反映藥物開發所面臨開發失敗之潛在風險。
臨床試驗為新藥開發必經過程，臨床試驗成功率也為重要的評價參數，其數值會因為不同的適應症、試驗階段、藥物類型有所不同，同時也會因為整體產業發展，目前的成功率也與過去有所差異。因此評價過程中在成功率的挑選，需要透過評價師之專業判斷，決定適合評價標的之成功率。
本文將簡要彙整國內外文獻之研究成果及文獻之比較，並分享筆者成功率選用的策略，供各界在參數選用時進行參考。
藥品臨床試驗之定義常引用國際法規協合會《藥品優良臨床試驗基準》之詞彙說明 (ICH E6 GCP Glossary)。藥品臨床試驗是指在人體進行研究中藥品(investigational products) 的研究，藥品臨床試驗的研究內容包括開發及驗證研究中藥品的臨床/藥理/藥效學作用、確認研究中藥品的不良反應，以及了解研究中藥品的藥物動力學特性。藥品臨床試驗的目的為確認研究中藥品的安全性及療效。
新藥上市前必須進行多個臨床試驗來驗證所提出之臨床假說，以評估新藥安全性及有效性。根據陳民輝、蔡貴鳳、林首愈(2011)一文指出，一期臨床試驗(phase I)或二期(phase II)早期探索性試驗，主要目的是獲得更多藥物正確的訊息，進而得以設計更完整而適當的第三期療效確認試驗，因此在試驗設計及統計方法較不嚴格要求。然而第二期較晚期試驗或是第三期療效確認試驗，原則是執行計畫書事先定義的統計分析，以證實試驗藥物是有效且安全；故三期臨床試驗(phase III)宜有嚴謹的設計及適當的統計分析方法，以避免執行偏差與評估偏差。
從上述描述可以得知，各階段臨床試驗具有不同的目的（表一），臨床試驗的試驗人數、試驗規模則依照目的進行相對應的設計，又因為試驗設計的重點與所需結果不同，而有不同的成功機率。
| 階段 | 時間點 | 性質 | 內涵 | 規模人數 | 期程 |
| 一期臨床試驗Phase I | 上市前 | 人體藥理研究 | 瞭解藥物的安全劑量 | 20-80 | 0.5-1年 |
| 二期臨床試驗Phase II | 上市前 | 療效探索 | 探索藥物的療效和安全性 | 100-300 | 1.5年 |
| 三期臨床試驗Phase III | 上市前 | 治療確認 | 證實藥物療效及安全性 | 1,000-5,000 | 3.5年 |
| 藥物審查NDA/BLA | 上市前 | 結果審查 | 主管機關進行試驗結果審查 | 1.5年 | |
| 四期臨床試驗Phase IV | 上市後 | 藥物使用 | 藥品上市後的追蹤 |
資料來源：Stewart et al., (2001)、財團法人醫藥品查驗中心、長庚紀念醫院，本研究整理。
臨床試驗的成功率計算為許多研究的重點，其統計資訊對於研究人員有助於判斷藥物開發的風險，並有助於擬定後續的開發策略；對於財務分析人員，則有助於判斷未來收益與費用發生的風險。以下針對總體面、個別適應症、藥物具有特殊資格、以及成功率影響因子相關文獻做整理。
在總體面的臨床試驗成功率研究中，Mullard (2016)發表於Nature Reviews Drug Discovery的文章回顧BIO、BioMedTracker、Amplion等權威機構發表的2006-2015年臨床試驗成功率統計報告，該文共分析7,455個藥物研發計畫，結果顯示一期臨床試驗的平均成功率為63%，二期臨床試驗為31%、三期臨床試驗為58%，主管機關審查階段為85%，以整體來看，累積成功機率(Likelihood of Approval (LOA) from Phase I)為9.6% (63%×31%×58%×85%=9.6%)，若以15個不同適應症分析，累積成功率最高的為血液類疾病的藥物26%，癌症相關累積成功機率則僅有5%左右，而平均來看非癌症相關的罕見疾病藥物累積成功機率又比癌症藥物高上許多。需要注意的是上述分析為綜合所謂的新分子藥物(new molecular entities, NMEs; including small molecules and antibodies)以及非新分子藥物(including reformulations and combinations but not generics)，若單純觀察新分子藥物的話，整體累積成功機率將會下降至6.2%。
而在另一篇Dowden and Munro (2019)發表於Nature Reviews Drug Discovery期刊的文章，分析CMR International 的2010-2017年全球生技醫療公司研發資料，並觀察新藥開發累積成功機率的變化趨勢，發現二期至三期臨床試驗的成功機率在2010-2017年大致持平，維持在22-25%的水準，在三期臨床試驗到上市的累積成功機率從2010-2012年的49%，提高至2015-2017年的62%，從一期臨床試驗至上市的成功率則為6-7%，仍低於10%。
| 作者 | 發表年度 | 資料時間 | Phase I to Phase II | Phase II to Phase III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Launch | Overall |
| DiMasi et al. | 2010 | 1993-2004 | 71 | 45 | 64 | 93 | 13.4 |
| Paul et al. | 2010 | ?-2007 | 54 | 34 | 70 | 91 | 11.7 |
| Hay et al. | 2014 | 2003-2011 | 64.5 | 32.4 | 60.1 | 83.2 | 10.4 |
| Smietana et al. | 2015 | 2007-2012 | 56 | 30 | 59 | 84 | 8.3 |
| DiMasi et al. | 2016 | 1995-2007 | 59.5 | 35.5 | 62 | 90.4 | 11.6 |
| Smietana et al. | 2016 | 1996-2014 | 56.5 | 37.5 | 67 | 93.1 | 13.2 |
| Thomas et al. | 2016 | 2006-2015 | 63.2 | 30.7 | 58.1 | 85.3 | 9.6 |
| Wong et al. | 2019 | 2000-2015 | 66.4 | 48.6 | 59 | 無* | 13.8 |
| Thomas et al. | 2021 | 2011-2020 | 52 | 28.9 | 57.8 | 90.6 | 7.9 |
| 簡單平均值 | 60.34 | 35.84 | 61.89 | 88.83 | 11.10 | ||
| 中位數 | 59.50 | 34.00 | 60.10 | 90.50 | 11.60 | ||
| 最小值 | 52.00 | 28.90 | 57.80 | 83.20 | 7.90 | ||
| 最大值 | 71.00 | 48.60 | 70.00 | 93.10 | 13.80 | ||
*Wong僅計算臨床試驗成功率，並無計算審查階段成功率。
資料來源：Alacrita Consulting (2019)，本研究整理。
不同適應症的藥物，其開發難易度有明顯的差異，BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS Advisors等權威機構固定每隔4-5年就會發布最新版本的臨床開發成功率與影響因子報告，2021的報告分析過去十年間Biomedtracker database中的9,704件藥物開發計畫，及這些藥物開發計畫所發生的12,728筆變化軌跡。分析結果顯示所有藥物的從臨床一期到上市的累積成功機率約為7.87%，與上述Dowden and Munro的分析結果7%差異不大，而將適應症分為15類，累積成功率最高的適應症仍然為血液類疾病，成功率高達23.9%，而成功率最低的為泌尿疾病類藥物，僅有3.6%，至於癌症相關則相較2016年的研究結果有略微提升，累積成功率提升為5.3%，詳細如表三。
| 階段 | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Approval | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 報告發布年度 | 2016 | 2021 | 變化量 | 2016 | 2021 | 變化量 | 2016 | 2021 | 變化量 | 2016 | 2021 | 變化量 |
| 血液疾病 Hematology | 73.3 | 69.6 | -3.7 | 56.6 | 48.1 | -8.5 | 75 | 76.8 | 1.8 | 84 | 93.1 | 9.1 |
| 代謝 Metabolic | 61.1 | 61.8 | 0.7 | 45.2 | 45 | -0.2 | 71.4 | 63.6 | -7.8 | 77.8 | 87.5 | 9.7 |
| 傳染性疾病 Infectious disease | 69.5 | 57.8 | -11.7 | 42.7 | 38.4 | -4.3 | 72.7 | 64 | -8.7 | 88.7 | 92.9 | 4.2 |
| 其他 Others | 66.7 | 63.6 | -3.1 | 39.7 | 38.6 | -1.1 | 69.6 | 60 | -9.6 | 88.4 | 88.4 | 0 |
| 眼科 Ophthalmology | 84.8 | 71.6 | -13.2 | 44.6 | 35.5 | -9.1 | 58.3 | 51.2 | -7.1 | 77.5 | 91.1 | 13.6 |
| 自體免疫 Autoimmune | 65.7 | 55.2 | -10.5 | 31.7 | 31.4 | -0.3 | 62.2 | 65.3 | 3.1 | 86 | 94.1 | 8.1 |
| 過敏 Allergy | 67.6 | 56.4 | -11.2 | 32.5 | 28.3 | -4.2 | 71.4 | 64.7 | -6.7 | 93.8 | 100 | 6.2 |
| 腸胃道 Gastoenterology | 75.6 | 46.7 | -28.9 | 35.7 | 34.2 | -1.5 | 60.6 | 57.1 | -3.5 | 92.3 | 90.9 | -1.4 |
| 所有類型 All indication | 63.2 | 52 | -11.2 | 30.7 | 28.9 | -1.8 | 58.1 | 57.8 | -0.3 | 85.3 | 90.6 | 5.3 |
| 呼吸系統 Respiratory | 65.3 | 55.9 | -9.4 | 29.1 | 21.9 | -7.2 | 71.1 | 64.5 | -6.6 | 94.6 | 95.6 | 1 |
| 精神性疾病 Psychiatry | 53.9 | 52.7 | -1.2 | 23.7 | 26.8 | 3.1 | 55.7 | 56.3 | 0.6 | 87.9 | 91.2 | 3.3 |
| 內分泌 Endocrine | 58.9 | 43.3 | -15.6 | 40.1 | 26.6 | -13.5 | 65 | 66.2 | 1.2 | 86 | 86.3 | 0.3 |
| 神經疾病 Neurology | 59.1 | 47.7 | -11.4 | 29.7 | 26.8 | -2.9 | 57.4 | 53.1 | -4.3 | 83.2 | 86.7 | 3.5 |
| 癌症 Oncology | 62.8 | 48.8 | -14 | 24.6 | 24.6 | 0 | 40.1 | 47.7 | 7.6 | 82.4 | 92 | 9.6 |
| 心血管疾病 Cardiovascular | 58.9 | 50 | -8.9 | 24.1 | 21 | -3.1 | 55.5 | 55.2 | -0.3 | 84.2 | 82.5 | -1.7 |
| 泌尿 Urology | 57.1 | 40.9 | -16.2 | 32.7 | 15 | -17.7 | 71.4 | 69.2 | -2.2 | 85.7 | 84.6 | -1.1 |
| 樣本數Total n | 3,582 | 4,414 | 3,862 | 4,933 | 1,491 | 1,928 | 1,050 | 1,453 | ||||
資料來源：BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS Advisors、Amplion。
特殊資格最常見的為孤兒藥(orphan drug)及突破性療法(breakthrought therapy)，孤兒藥是指罕見疾病用藥，為鼓勵企業投入小眾且困難的疾病藥物開發，美國FDA規定每年發病病患人數少於20萬人且未有主流用藥的疾病，即可申請孤兒藥資格，若產品取得孤兒藥資格，大多數會享有快速審查(Fast track)資格、未來上市後也享有市場專賣保護期、銷售獨佔權等優惠。
有鑑於孤兒藥為特殊藥品資格，審查模式及臨床試驗難度與主流疾病不同，會有不同的臨床試驗成功率，整理如表四，可以發現在臨床1期至2期，孤兒藥的平均成功機率較總體平均成功率高16.18%，而臨床2期至3期則高17.66%，在臨床3期、審查階段則和總體平均差異較少(表四)。
表四、孤兒藥(罕見疾病用藥)臨床試驗成功機率
| 作者 | 發表年度 | 資料時間 | Phase I to Phase II | Phase II to Phase III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Launch | Overall |
| Hay et al. | 2014 | 2003-2011 | 86.8 | 70.0 | 66.9 | 81.0 | 32.9 |
| Thomas et al. | 2016 | 2006-2015 | 76.0 | 50.6 | 73.6 | 89.2 | 25.3 |
| Wong et al. | 2018 | 2000-2015 | 75.9 | 48.8 | 46.7 | 無* | 6.2 |
| Thomas et al. | 2021 | 2011-2020 | 67.4 | 44.6 | 60.4 | 93.6 | 17.0 |
| 孤兒藥簡單平均值 | 76.53 | 53.50 | 61.90 | 87.93 | 20.35 | ||
| 總體簡單平均值 | 60.34 | 35.84 | 61.89 | 88.83 | 11.10 | ||
| 差額 | 16.18 | 17.66 | 0.01 | -0.89 | 9.25 | ||
*Wong僅計算臨床試驗成功率，並無計算審查階段成功率。
資料來源：Alacrita Consulting (2019)、Thomas et al., (2021)，本研究整理。
臨床試驗成功率除受到適應症、孤兒藥影響外，也會因為藥物類型，例如小分子藥(small molecule)、生物藥(biologics)、疫苗(vaccine)等有不同的成功率，另外不同作用機制、病人是否搭配生物標記(biomarker)篩選也都讓成功率受到影響，甚至是藥物開發過程中，是否進行產學合作，也具有不同的成功機率統計數值，因此重要影響因子的評估也是許多研究的重點。
Thomas et al. (2021)和QLS Advisors合作，希望透過機器學習的方式針對成功率進行預測，其以某一個正在執行三期臨床試驗的癌症藥物為例，首先使用癌症的平均三期臨床試驗作為基準，考量其是否為突破性療法、臨床試驗結果是否正向、PARP抑制劑(poly ADP-ribose polymerase inhibitor)、藥物之前是否曾被核可、適應症是否為實質固態瘤(solid tumor)、其他特性等進行調整，估計出該藥物成功率提高至71.8%(表五)。
| 考量因子 | 數值(%) | 判斷難易度* |
|---|---|---|
| 適應症成功率基準 | 35.0 | 簡單 |
| 加：突破性療法 | 20.6 | 簡單 |
| 加：正向的試驗結果 | 12.8 | 困難 |
| 加：標的PARP | 4.6 | 困難 |
| 加：過去有核可藥物 | 3.6 | 中等 |
| 減：實質固態瘤 | -2.0 | 中等 |
| 減：其他因子 | -2.8 | 困難 |
| 調整後成功率 | 71.8 |
*判斷難度是指評價過程中，判斷此項目對於成功率為加項或是減項的難易度，像作用標的、試驗結果、實體腫瘤等因素，需要仰賴專家協助判斷。
資料來源：Thomas et al. (2021)，本研究整理。
上述調整項目為主要為觀察特定類型藥物之成功機率加以分析，且鎖定在癌症藥物，以大數據及專家判斷上挑選出重大影響項目所得出的結果。在企業評價實務上，上述分析模式對於評價人員來說具有一定的難度，因為評價人員除需對於藥物開發、生技產業具有相當的了解，也需要具備足夠的標的公司藥物資訊，或是經過專家意見評估，才可得出較為符合評估標的的成功率。
以上章節介紹近年許多文獻對於臨床試驗成功率的探討及估計，不同藥物特性又會造成不同程度的影響。綜整各研究結果，總體面的成功率在標的公司開發藥物種類眾多，或藥物適應症廣泛時，在評估企業價值時可以考慮使用總體臨床試驗成功率；而若要詳細計算每種藥物在特定適應症的經濟效益流量，則可優先以標的藥物的目標適應症成功率作為基礎，並依照藥物是否具孤兒藥、突破性療法、lead indication(指該藥物針對的第一個疾病)等特性，調整其臨床試驗成功率。
而近年較常見之類新藥(例如美國FDA 505(b)2)、生物相似藥(biosimilar)，則是因為其為原廠生物藥專利到期後由其他公司以不同製程、劑型生產之藥物，因此在適應症相同的情況下，臨床試驗普遍認為成功率會較一般新分子藥物高，可以使用相對較高的平均成功率。
以下使用假設範例說明筆者的成功率參數選用策略。
某X生技新創公司研發出A創新蛋白藥物，專利檢索無此蛋白藥物相關專利，公司委託評價機構協助分階段評估藥物價值，評價人員決定使用rNPV法針對藥物價值進行計算，並希望挑選適合的成功率參數：
後續A藥物經過動物實驗發現對於晚期非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)、乳癌(breast cancer)皆具有明顯療效，尚未決定後續人體臨床試驗的試應症。
X生技新創公司經過考慮，決定以乳癌作為A藥物的第一個適應症，進入人體臨床試驗。
| 適應症/期別 | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Approval |
| Novel | 51.3 | 27.9 | 52.9 | 89.6 |
| NME | 50.6 | 25.6 | 50.6 | 86.1 |
| Biologic | 52.5 | 32.4 | 56.7 | 94.6 |
| Vaccine | 52.0 | 32.2 | 58.1 | 100.0 |
| Off-Patent | 60.4 | 37.6 | 70.3 | 91.9 |
| Non-NME | 57.5 | 37.5 | 67.5 | 91.5 |
| Biosimilar | 80.0 | 50.0 | 86.4 | 93.2 |
資料來源：Thomas et al. (2021)，本研究整理。
| 適應症/期別 | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA | NDA/BLA to Approval |
| 癌症Oncology | 48.8 | 24.6 | 47.7 | 92 |
| 血液腫瘤Hematologic | 50.1 | 27.8 | 60 | 90 |
| 實體固態瘤Solid | 48.9 | 23.4 | 42.9 | 92.9 |
| 癌症免疫療法Immuno-oncology | 64 | 40.2 | 49 | 98.4 |
| 代謝Metabolic | 61.8 | 45 | 63.6 | 87.5 |
| 內分泌Endocrinology | 43.3 | 26.8 | 66.2 | 86.3 |
| 心血管Cardiovascular | 50 | 21 | 55.2 | 82.5 |
| 中樞神經系統CNS | 47.7 | 26.8 | 53.1 | 86.7 |
| 自體免疫/發炎反應Autoimmune/inflammation | 55.2 | 31.4 | 65.3 | 94.1 |
| 泌尿生殖器Genitourinary/Urology | 40.9 | 15 | 69.2 | 84.6 |
| 感染性疾病Infectious disease | 57.8 | 38.4 | 64 | 92.9 |
| 眼科Ophthalmology | 71.6 | 35.5 | 51.2 | 91.1 |
| 疫苗Vaccines (infectious disease) | 52.7 | 31.6 | 58.1 | 100 |
| 慢性病Chronic, high prevalence diseases | 46 | 23.1 | 59.5 | 92.6 |
| 血液疾病Hematology | 69.6 | 48.1 | 76.8 | 93.1 |
| 過敏Allergy | 56.4 | 28.3 | 64.7 | 100 |
| 腸胃道Gastoenterology | 46.7 | 34.2 | 57.1 | 90.9 |
| 呼吸系統Respiratory | 55.9 | 21.9 | 64.5 | 95.6 |
| 精神性疾病Psychiatry | 52.7 | 26.8 | 56.3 | 91.2 |
| 其他Others | 63.6 | 38.6 | 60 | 88.4 |
資料來源：Thomas et al. (2021)、Wong et al. (2019)，本研究整理。
| 類別 | Orphan drug/breakthrough therapy* | Lead indications | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 適應症/期別 | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA | Phase I to II | Phase II to III | Phase III to NDA/BLA |
| 癌症Oncology | 72 | 39.4 | 14.4 | 78.7 | 53.9 | 48.5 |
| 代謝Metabolic | 84.3 | 66.7 | 77.8 | 75.2 | 57 | 62.8 |
| 內分泌Endocrinology | ||||||
| 心血管Cardiovascular | 69.6 | 77.6 | 83.3 | 71.1 | 64.9 | 72.3 |
| 中樞神經系統CNS | 85 | 56.3 | 32 | 75 | 54.5 | 63 |
| 自體免疫/發炎反應Autoimmune/inflammation | 76.3 | 57 | 31.3 | 78.9 | 48.7 | 68.6 |
| 泌尿生殖器Genitourinary | 100 | 46.2 | 83.3 | 73.4 | 59.2 | 69.3 |
| 感染性疾病Infectious disease | 89.2 | 53.8 | 76.9 | 74.6 | 58 | 76.6 |
| 眼科Ophthalmology | 73.7 | 71.4 | NA | 89 | 57.6 | 74.2 |
| 疫苗Vaccines (infectious disease) | 89.5 | 53.5 | 100 | 75.8 | 57.1 | 85.1 |
* Wong et al. (2019)單獨計算各適應症類型的孤兒藥及lead indication成功率，其他文獻大多為總體孤兒藥或去除癌症的孤兒藥之成功率。
資料來源：Wong et al. (2019)，本研究整理。
本研究掃描過去幾篇統計藥物開發臨床試驗成功率的重點文獻，臨床試驗成功率會受到藥物樣態、適應症、期別、標的、特殊資格、腫瘤樣態、試驗數據等多重因素影響，相關預測模型仍有待專家進行開發，在評價實務上，使用過去研究結果的統計數據為主流方法。
考量個研究結果之資料時間及完整性，本文優先推薦參考Thomas et al.(2021)以藥物樣態、適應症、期別決定臨床試驗平均成功率，後續再搭配Wong et al.(2019)針對試應症和藥物特性的交叉分析，做臨床試驗成功率的調整選用。而其他如以臨床試驗結果、標的作用機制等評估方法，則會依照個案不同、專家觀點等有顯著的差異，基於臨床試驗成功率為 rNPV 中影響價值評估的重大參數，在避免過於偏向標的公司或評價人員主觀意見的情況下，建議僅視為參考項目。
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