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隨著已開發靶點逐漸飽和，全新分子藥物的開發愈來愈困難，這不僅體現在技術上的挑戰，還包括所需龐大的時間和資金的消耗。近年愈來愈多的新藥公司將技術專注在已知新藥的改良，即走美國新藥505(b)(2) 的申請途徑，而FDA在505(b)(2)藥物的上市核准數目上，也幾乎與505(b)(1)創新藥物同數，顯示FDA也相當支持改良藥物的擴展。這使得中小型生技公司能在有限的資源內，針對現行產品進行創新，改良新藥成為新藥開發策略之一。本文將先比較各種藥物開發型態的差異，再針對台灣改良型新藥發展現況做介紹。
新藥開發不易，藥廠為壟斷市場及延續藥品的市場壽命，會利用法律規範阻撓學名藥進入市場，因此限制了藥品的發展與可及性。為了解決此問題，美國於一九八四年頒布《藥價競爭及專利期間延長法案》（即Hatch-Waxman Act法案，簡稱HWA），該法案鼓勵藥物研發，通過簡化審查程序，使藥品能更快地推向市場，從而提高了競爭性，降低了患者的用藥成本。在新藥與學名藥之間，都給予雙方各可獲利的獎勵法案。一方面為原廠藥提供了專利延長的機會，保障了創新藥物的經濟回報，激勵製藥公司在新藥研發上進行更多的投入；另一方面讓學名藥不用做人體實驗，只用少數人體生物數據即可拿到藥證，也使學名藥產業迅速崛起。
隨著HWA的實施，法規的變革促進了藥物開發的多元化，驅動藥物開發朝向新藥（505(b)(1)）、改良型新藥（505(b)(2)）、學名藥（505(j)）三個方向發展。因此現行美國FDA申請藥物許可，主要有這三種途徑：
就是眾所周知的新成分新藥（new molecular entities，NME），台灣歸類為一類新藥，即藥品的主成分「在美國」屬於一個全新的化合物時，都可走505(b)(1)藥物申請程序。通常一個全新的化合物自發現活性到動物模型驗證有效可開發，再經人體三個臨床試驗反覆驗證劑量、安全性與有效性，再配合生產合規資料的再地審查，最後才能送件，申請新藥上市核准。如此的程序，約需10到15年以上的時間與約10億美金的資金投入期間，從候選成分確定進入一期人體臨床到完成三期臨床試驗，成功率僅約一成左右，一旦成功，在專利與獨一市場的保障下，藥廠可訂定高昂藥價， 回收過往的資金與時間成本的投入，並以專利延長來延續獨一產品優勢，因此創新藥物具之備高風險高報酬的特性。
同樣走新藥(New Drug Application，NDA)的申請，但台灣歸類為二類新藥，其主要活性成分為FDA之前已核准之藥物，故有藥品完整的安全性及有效性報告，與新成分新藥不同的是，報告中可適度援引已核准藥品的公開資料，藉此縮短研發時間。505(b)(2)藥物又可細分為新療效、新複方、新劑型、新劑量、新適應症(老藥新用)等技術種類，各方開發時間與市場價值各異。一般來說把已知的藥物重新找到市場更大的新適應症開發，其價值較高，且須人體臨床驗證，若成功，價值視同新藥。而劑型改良也須視其市場應用而有不同的價值。例如，將靜脈劑型改成可口服，讓病患可回家服用，減少醫護人員工作與醫院支出，在市場經濟上有貢獻，就容易取代原靜脈藥物，而呈現價值，故 505(b)(2)的價值須視個案的市場競爭力而定，不一定來自技術價值。
至於505(j)學名藥則因為與原廠小分子藥物在活性成分、劑量、劑型、用法、給藥途徑等方面完全相同，故無須重覆進行耗時耗資的人體臨床試驗，但須提供藥物的BA(生體可用率Bioavailability）及BE ( 生物等效性Bioequivalence study)數據，以保障患者在使用學名藥時能夠獲得與原品牌藥品等效的治療效果。此學名藥申請流程較簡單，也被稱為簡易新藥上市程序(Abbreviated New Drug Application，ANDA)。學名藥因為仿效原廠藥，開發時間短， 進入門檻低因此競爭者多，會互相砍價，故低風險低報酬。
表一、藥品開發類型比較(以美國為例，各國法規不同)
| 開發類型 | 全新新藥NCE/NME | 改良型新藥IMD | 學名藥Generic Drug |
|---|---|---|---|
| 美國法規 | 505(b)(1)_NDA/BLA | 505(b)(2)_NDA | 505(j)_ANDA |
| 台灣法規 | 一類新藥 | 二類新藥 | 學名藥 |
| 定義 | 創新化合物/蛋白質 | 新適應症、新劑型、新複方、新療效等 | 原廠專利到期或無效 |
| 專利保護 | 必須儘量全面， 以防競爭者插入 | 競爭者多，專利須有保護性 | 不用 |
| 訴訟 | 若是暢銷藥，會面臨學名藥廠想提前上市的專利漏洞挑戰 | 也會面臨與原廠訴訟的問題 | 原廠藥專利到期後，不會面臨原廠訴訟 |
| 臨床試驗 | 須完成3期臨床試驗 | 可從動物實驗開始或只進行銜接性臨床試驗 | 無須臨床實驗，僅進行藥物生體可用率(BA)及生體相等性(BE) |
| 開發時間 | 8-15年 | 2-5年 | 1-2年 |
| 開發成本 | <USD10億 | USD400萬-USD1億 | <USD500萬 |
| 成功機率 | 6.2% | 22.6% | >85% |
| 市場獨賣權 | 自 FDA 准許新藥上市之日起算，授予新成分新藥(NCE)再多五年的獨賣權若取得孤兒藥資格，可再多七年 | 若有新臨床試驗，自 FDA 准許新藥上市之日起算，再給予三年獨賣權若取得孤兒藥資格，可再多七年 | 無/第一送件(FTF:first-to-file)且過關(自FDA准許上市之日起算)的學名藥廠美國HWA法案給與180天獨銷期的獎勵 |
資料來源： FDA、ＷＨＡ，Biomedtracker，TEJ整理
生物技術產業組織Biotechnology Innovation Organization(BIO)在2016年6月的期刊中，與BioMedTracker、Amplion等權威機構發表的2006-2015年臨床試驗成功率統計報告資料(圖一)，根據全球1,103家公司研發中新藥共9,985件分析探討，結果顯示美國的505(b)(2)申報途徑一期臨床試驗的平均成功率為70%、二期臨床試驗為48%、三期臨床試驗為74%，整體成功率約22.6%，相較新成分新藥（new molecular entities, NME）6.2%及生物藥（Biologic，包含抗體、基因治療、細胞治療、RNAi、及其他大分子產品）11.5%來的更高。
圖一、新藥研發各階段的成功率
資料來源：Biotechnology Innovation Organization，TEJ整理
此外，根據FDA發布CDER Drug and Biologic Approvals Reports，整理圖二資料統計，2015-2023年間，FDA核准505(b)(1)、505(b)(2)藥證數量平均約分別落在51、57張，而505(b)(2)藥證數略高，顯示505(b)(2)已成為藥廠開發藥物的重要策略。
圖二、FDA核藥數量
資料來源：CDER Drug and Biologic Approvals，TEJ整理
如表二所示，目前國內部分公開發行以上新藥開發及學名藥公司，藉由FDA 505(b)(2)申請非新成份新藥產品，多以開發新劑型為主。505(b)(2)新藥開發所費時間及資金較505(b)(1)新藥低，適合掌握藥物傳輸技術的小型新藥公司，作為進入市場的立足點。而近年國內的505(b)(2)新藥陸續取得階段成果或上市銷售，列舉如下：
表二、台灣公發公司進入IND之505(b)(2)新藥
| 公司名 | 專案碼/藥品名 | 細類 | 適應症 | 進程 |
|---|---|---|---|---|
| 1799 易威 | TLX-024 | 新劑型 | 癲癇 | 取得藥證 |
| 4105 東洋 | 博益欣 | 新複方/新療效 | 治療細菌感染症 | 取得藥證 |
| 4108 懷特 | PHN131 | 新劑型 | 急性中到重度疼痛 | 取得藥證 |
| 4166 友霖 | Tonvasca | 新複方 | 降血脂 | 取得藥證 |
| Methydur | 新劑型 | 過動症 | 取得藥證 | |
| 4194 禾生技 | IBD98-M | 新複方 | 炎性腸道疾病 | Phase II |
| 6461 益得 | SYN006 | 新複方 | 氣喘 | Phase II |
| 6576逸達 | CAMCEVI | 新劑型 | 晚期前列腺癌 | 取得藥證(6個月劑型)藥證申請中(3個月劑型) |
| 6620 漢達 | Tascenso ODT(HND-020) | 新劑型 | 多發性硬化症 | 取得藥證 |
| Vysentri(原HND-033) | 新劑型 | 慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病 | 補件中 | |
| 6838 台新藥 | APP13007 | 新劑型 | 白內障術後眼部發炎症狀之緩解 | 取得藥證 |
| 6875 國邑 | L606 | 新劑型 | 肺動脈高壓 | Phase III |
| L608 | 新劑型 | 動脈高壓 | Phase I | |
| 6917 竟天 | APC101 | 新劑型 | 緩解帶狀疱疹後神經痛 | Phase II |
| APC201 | 新劑型 | 骨關節炎疼痛 | Phase II |
資料來源：各公司股東會年報，TEJ整理
而近年國內的505(b)(2)新藥陸續取得階段成果或上市銷售，列舉如下：
昱展新藥（6785）成立於2016年，董事長林東和，先後創立了美時（1795）和昱展兩家公司，兩家公司皆投入治療鴉片成癮的藥物開發，林東和當年擔任美時董事長時，美時曾因開發舌下含片之學名藥Suboxon遭原廠Indivior控告，後來又與國際製藥廠艾威群（Alvogen）結盟。而林東和退出美時後，與總經理文永順成立昱展新藥。
昱展「選題」目標明確，目前鴉片藥物濫用是藥物過量的主要原因之一，也是全球主要死亡原因之一，現市面上治療藥物有兩種方式，包含短效口服藥(口頰溶片或舌下錠劑)與長效藥物(植入物或針劑)。昱展鎖定 505(b)(2)新劑型新藥進行研發，旗下治療鴉片類成癮症的長效型藥物ALA-1000，係對原廠Indivior之藥物進行改良，Indivior雖有一個月長效型劑型的戒毒癮產品，但針劑較粗，使得患者接受度低，且目前國際上尚未成功發展長效三個月劑型的戒毒癮藥物，促使昱展投入研發，預計2026年第1季展開臨床三期試驗。
ALA-1000使用更細的針頭施打，能減輕注射過程中的疼痛感，並且避免了手術植入的必要性，相較於需要每日服用的口服藥物，對患者而言更加友善。昱展成功於2023年3月授權給原開發廠Indivior，成為台灣生技產業首例，總授權金最高可達8.62億美元（約台幣275億元）。
國邑（6875）聚焦以505(b)(2)途徑開發新劑型及新使用途徑新藥，旗下微脂體技術可以控制藥物釋放速度，避免藥物未達到作用部位前即發生突釋的現象。國邑旗下開發的L606、L608是微脂體劑型與吸入霧化器械的組合新藥，臨床實驗主攻肺動脈高壓。
過去肺動脈高壓的藥物治療主要使用利尿劑、強心劑、抗凝血劑及鈣離子阻斷劑等。現今可分為前列腺素類似物(如Treprostinil)、內皮素受體拮抗劑(如bosentan)、PDE-5抑制劑(如sildenafil)等。由於肺動脈高壓是一種罕見的嚴重心肺疾病，最常見的症狀為呼吸困難，且肺動脈高壓無法治癒，必須終身用藥來減緩病程惡化速度，根據National Library of Medicine資料，若肺動脈高壓病患未經治療，平均僅能存活2-3年，凸顯藥物的剛性需求。
新藥劑型和用藥頻率的改良成為了國邑重要的研究方向，L606的劑型設計不僅有效延長了藥效的持續時間，患者每日僅需使用兩次，這一特點相較於現行相似類型藥物如Tyvaso及Ventavis，凸顯了L606的優勢。目前，Tyvaso需每日用藥四次，Ventavis的用藥頻率甚至需高達每日六至九次。而L606的改良則將每日用藥頻率顯著降低，使患者能更輕鬆地遵照醫生指示，進而提高療效。
國邑L606肺動脈高壓適應症研發進度已進入美國臨床三期收案階段，國邑將其於2023年6月以2.25億美元、2024年10月增修合約授權金1.62億美元授權Liquidia公司，未來國邑將依約定價格供應L606藥物及專用霧化器組合產品予Liquidia，藥品上市後國邑將可再收取銷售權利金。
漢達（6620）聚焦在困難學名藥及改良型新藥開發，旗下已上市的505(b)(2)新藥Tascenso ODT，有0.25、0.5毫克的劑量可供選擇，Tascenso ODT是改自諾華製藥的暢銷藥品Gilenya Capsules，將原本吞嚥困難的膠囊改為口溶劑型，意味著它可以在沒有食物與水的情況下吞嚥服用，幾秒鐘內溶解在舌頭上，且不具苦味及較具安定性，是首個用於多發性硬化症的口溶速崩藥物。依據Drugs.com資料顯示，在美國市場Tascenso ODT(0.5毫克)一顆口服藥售價高達三百多美元，相較Gilenya Capsules(0.5毫克)一顆約一百美元價格更高。
漢達在2022年3月與Cycle Pharma公司簽訂Tascenso ODT藥品美國市場銷售授權合約，授權金額5,600萬美元，已於2023年第一季正式上市銷售，迅速打開美國市場，漢達2023年美國地區營收同比成長530%，公司獲利轉虧為盈。
新藥研發的繁瑣耗時步驟及需投入的龐大資金成本，都使藥廠承擔著極大不確定性風險，然而FDA分流管理，將已有資料可參考的新藥物成份之後續開發，包括劑型改良或新適應症的探索，另以505(b)(2)路徑管理，減低流程時間。
就新藥開發的立場，505(b)(2)大致上有以下優勢，包括（1）透過將現有藥物改良，衍伸市場，創造更多商機（2）降低新藥開發成本、時間與風險（3）如果符合未被滿足的需求，授權金或銷售額不容小覷。
台灣的新藥研發公司多為中小型，，在資源條件的限制下，開發有市場潛力需求的505(b)(2)新藥創造獲利，並用以支撐後續新藥研發，亦是一條適合的路線。
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