新藥上市困難重重，改良型新藥505(b)(2)為生技產業帶來新商機

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前言

隨著已開發靶點逐漸飽和，全新分子藥物的開發愈來愈困難，這不僅體現在技術上的挑戰，還包括所需龐大的時間和資金的消耗。近年愈來愈多的新藥公司將技術專注在已知新藥的改良，即走美國新藥505(b)(2) 的申請途徑，而FDA在505(b)(2)藥物的上市核准數目上，也幾乎與505(b)(1)創新藥物同數，顯示FDA也相當支持改良藥物的擴展。這使得中小型生技公司能在有限的資源內，針對現行產品進行創新，改良新藥成為新藥開發策略之一。本文將先比較各種藥物開發型態的差異，再針對台灣改良型新藥發展現況做介紹。

藥品上市不易，核准途徑有這些

新藥開發不易，藥廠為壟斷市場及延續藥品的市場壽命，會利用法律規範阻撓學名藥進入市場，因此限制了藥品的發展與可及性。為了解決此問題，美國於一九八四年頒布《藥價競爭及專利期間延長法案》（即Hatch-Waxman Act法案，簡稱HWA），該法案鼓勵藥物研發，通過簡化審查程序，使藥品能更快地推向市場，從而提高了競爭性，降低了患者的用藥成本。在新藥與學名藥之間，都給予雙方各可獲利的獎勵法案。一方面為原廠藥提供了專利延長的機會，保障了創新藥物的經濟回報，激勵製藥公司在新藥研發上進行更多的投入；另一方面讓學名藥不用做人體實驗，只用少數人體生物數據即可拿到藥證，也使學名藥產業迅速崛起。

隨著HWA的實施，法規的變革促進了藥物開發的多元化，驅動藥物開發朝向新藥（505(b)(1)）、改良型新藥（505(b)(2)）、學名藥（505(j)）三個方向發展。因此現行美國FDA申請藥物許可，主要有這三種途徑：

1. 新成分新藥-505(b)(1)：

就是眾所周知的新成分新藥（new molecular entities，NME），台灣歸類為一類新藥，即藥品的主成分「在美國」屬於一個全新的化合物時，都可走505(b)(1)藥物申請程序。通常一個全新的化合物自發現活性到動物模型驗證有效可開發，再經人體三個臨床試驗反覆驗證劑量、安全性與有效性，再配合生產合規資料的再地審查，最後才能送件，申請新藥上市核准。如此的程序，約需10到15年以上的時間與約10億美金的資金投入期間，從候選成分確定進入一期人體臨床到完成三期臨床試驗，成功率僅約一成左右，一旦成功，在專利與獨一市場的保障下，藥廠可訂定高昂藥價， 回收過往的資金與時間成本的投入，並以專利延長來延續獨一產品優勢，因此創新藥物具之備高風險高報酬的特性。

2. 改良型新藥-505(b)(2)：

同樣走新藥(New Drug Application，NDA)的申請，但台灣歸類為二類新藥，其主要活性成分為FDA之前已核准之藥物，故有藥品完整的安全性及有效性報告，與新成分新藥不同的是，報告中可適度援引已核准藥品的公開資料，藉此縮短研發時間。505(b)(2)藥物又可細分為新療效、新複方、新劑型、新劑量、新適應症(老藥新用)等技術種類，各方開發時間與市場價值各異。一般來說把已知的藥物重新找到市場更大的新適應症開發，其價值較高，且須人體臨床驗證，若成功，價值視同新藥。而劑型改良也須視其市場應用而有不同的價值。例如，將靜脈劑型改成可口服，讓病患可回家服用，減少醫護人員工作與醫院支出，在市場經濟上有貢獻，就容易取代原靜脈藥物，而呈現價值，故 505(b)(2)的價值須視個案的市場競爭力而定，不一定來自技術價值。

3. 學名藥-505(j)：

至於505(j)學名藥則因為與原廠小分子藥物在活性成分、劑量、劑型、用法、給藥途徑等方面完全相同，故無須重覆進行耗時耗資的人體臨床試驗，但須提供藥物的BA(生體可用率Bioavailability）及BE ( 生物等效性Bioequivalence study)數據，以保障患者在使用學名藥時能夠獲得與原品牌藥品等效的治療效果。此學名藥申請流程較簡單，也被稱為簡易新藥上市程序(Abbreviated New Drug Application，ANDA)。學名藥因為仿效原廠藥，開發時間短， 進入門檻低因此競爭者多，會互相砍價，故低風險低報酬。

表一、藥品開發類型比較(以美國為例，各國法規不同)

資料來源： FDA、ＷＨＡ，Biomedtracker，TEJ整理